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急性白血病尚無靶向藥 新研究指明研發方向

更新日期:2019-10-23 14:36:42

日前,由南開大學藥學院、藥物化學生物學國家重點實驗室楊娜課題組與中科院生物物理所許瑞明、范組森課題組展開聯合研究,揭示了致癌融合蛋白MLL1-AF10招募組蛋白甲基化酶DOT1L并形成寡聚體的分子機制,這也是引發急性白血病的重要分子機制之一。這一發現為相關藥物研發提供了重要依據,也為急性白血病的治療提供了新思路。相關研究論文在線發表于《美國科學院院刊》(PNAS)上。

白血病已連續多年成為我國兒童惡性腫瘤發病率、致死率最高的疾病。兒童及青少年患者中約90%是急性白血病,主要分為急性淋巴細胞白血病(ALL)和急性髓細胞白血病(AML)。

發現造成急性白血病干預的新策略和新靶點

白血病根據發病周期可分為慢性和急性兩類,電影《我不是藥神》中的“格列寧”就是針對慢性白血病并靶向酪氨酸激酶的特效藥。急性白血病在我國的發病率大概是慢性白血病的5倍,目前我國還沒有針對急性白血病的靶向特效藥上市。

之前的研究發現,MLL1(混合譜系白血病1)基因的染色體異位與急性白血病的發生密切相關,約5%—10%的成人急性白血病和60%—80%的兒童急性白血病是由MLL1易位造成。“為什么發生染色體易位的MLL1與其他蛋白形成的融合蛋白,和以前不一樣了就會致癌呢?它致癌的分子機制又是什么?”楊娜表示,發現這個分子機制是什么,并且進行干預干擾,就可能起到治療急性白血病的作用。

楊娜團隊通過研究發現,這些融合蛋白雖然丟失了組蛋白H3K4甲基化酶催化結構域,但保留了MLL1的DNA定位區域,因此可將融合蛋白的功能帶到MLL1調節的基因區域。例如MLL1-AF10融合蛋白,可通過AF10(10號染色體急性淋巴細胞白血病相關基因)蛋白招募組蛋白H3K79位甲基轉移酶DOT1L,上調MLL1定位區域組蛋白H3K79位的甲基化水平,造成下游MLL1調控的與白血病相關基因MEIS1、HOXA等的異常高表達,從而引發白血病的發生。

楊娜解釋說,我們的遺傳物質是由DNA纏繞在組蛋白上折疊壓縮而成的。表觀遺傳是遺傳物質DNA序列以外的能夠決定我們性狀的因素,包括DNA上的甲基化修飾和組蛋白上的多種化學修飾等。甲基化修飾可比喻為只是遺傳物質上的“裝飾”,與遺傳物質上主要的DNA堿基序列不同。通俗說,就像兩件款式、顏色相同的連衣裙,這些修飾就像是裙子上的花邊,花邊的種類、數量和位置不同,兩件裙子的樣式也不盡相同,甲基化修飾就是裙子上的花邊。通常DNA纏繞在組蛋白上,組蛋白甲基修飾不同位點,性狀差別就會很大。正常情況下組蛋白H3的第4位被甲基化修飾,而急性白血病患者體內該蛋白的第79位被甲基化修飾,從而造成與急性白血病相關基因的表達上調。就像一件裙子的花邊本來在裙擺上,現在通過某種連接物質——AF10與甲基轉移酶DOT1L的相互作用,把花邊“粘”在了袖子上,這種異常的甲基化修飾造成了白血病相關基因的異常高表達。

將圍繞打破這種寡聚形式來設計小分子干擾劑

基于這一思路,南開大學和中科院生物物理所的聯合研究團隊,通過白血病克隆形成實驗、細胞核染色觀察、染色質免疫共沉淀等手段驗證了DOT1L-AF10-DOT1L復合體的寡聚形式與相互作用,對白血病細胞的增殖和去分化至關重要。他們還發現,這種寡聚形式對MLL1-AF10招募DOT1L到特定基因區域,進而影響下游白血病相關基因的表達水平。

“簡單來說,我們進行了白血病細胞形成的實驗模擬,克隆了白血病相關細胞,通過實驗解析了MLL1-AF10致癌融合蛋白招募DOT1L的結構基礎和分子機制,發現除了AF10-DOT1L之間的相互作用外,二者形成復合體的寡聚形式同樣對MLL1-AF10融合蛋白的致病性起到關鍵作用。這一發現為基于AF10-DOT1L相互作用和寡聚體的干擾劑的設計和開發提供了重要依據,也為急性白血病的治療提供了新思路。”楊娜說,如果還拿連衣裙舉例,寡聚形式就是花邊的數量變多了。這次實驗證實,除了花邊位置發生變化,也就是“粘”到袖子上會破壞連衣裙的樣式外,花邊數量變多、花邊種類改變同樣會破壞連衣裙的樣式。

未來課題組將主要圍繞打破這種寡聚形式來設計小分子干擾劑,因為DOT1L與AF10的相互作用很強,很難通過小分子打開它們之間的作用,而只破壞它們的寡聚形式要相對容易,這就是他們提供的急性白血病治療新思路。


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